Дисбиоз кишечника при аутоиммунных болезнях и энтеральные бактериальные методы лечения
Недавние исследования показали, что при ряде распространенных аутоиммунных болезней наблюдаются нарушения кишечного микробиома (дисбиоз). К ним относятся: целиакия, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, синдром Шегрена и диабет 1 типа.Кишечный микробиом у пациентов с этими болезнями отличается по сравнению с микробиомом здоровых людей. Проводились многочисленные исследования с использованием отдельных пробиотиков (моноклональных) или смесей пробиотиков (поликлональных) и даже полного переноса микробиоты - фекальная трансплантация (ТФМ) на животных для подавления или задержки начала аутоиммунных болезней. В статье рассматриваются завершенные и текущие клинические испытания бактериальных препаратов (ТФМ, моноклональных и поликлональных) для лечения распространенных аутоиммунных болезней и обсуждаются успехи в использовании бактериальных монопрепаратов для лечения этих распространенных аутоиммунных болезней.
Определение аутоиммунной болезни впервые появилось у доктора Пола Эрлиха, который назвал это состояние "horror intoxicus". На сайте Американской ассоциации аутоиммунных болезней (AARDA) более 100 болезней перечислены как аутоиммунные.
Состав кишечного микробиома при аутоиммунных болезнях, изучен преимущественно с помощью секвенирования 16s рДНК образцов стула. Исследования показали, что у пациентов с аутоимунными болезнями присутствуют изменения микробиома толстой кишки (дисбиоз) и что для пациентов с рассеянным склерозом характерно снижение Prevotella. Исследование, проведенное с пациентами, страдающими сахарным диабетом, показало, что в тонком кишечнике наблюдается дисбиоз по сравнению с контрольной группой. Кроме того, исследование биоптатов двенадцатиперстной кишки пациентов с рассеянным склерозом выявило дисбиоз в тонком кишечнике.
В ряде исследований так же обнаружен дисбиоз в тонком кишечнике пациентов с целиакией. Эти исследования ясно показывают, что у пациентов с аутоиммунными болезнями присутствует дисбиоз в микробиоме кишечника.
Состав кишечного микробиома при аутоиммунных болезнях, изучен преимущественно с помощью секвенирования 16s рДНК образцов стула. Исследования показали, что у пациентов с аутоимунными болезнями присутствуют изменения микробиома толстой кишки (дисбиоз) и что для пациентов с рассеянным склерозом характерно снижение Prevotella. Исследование, проведенное с пациентами, страдающими сахарным диабетом, показало, что в тонком кишечнике наблюдается дисбиоз по сравнению с контрольной группой. Кроме того, исследование биоптатов двенадцатиперстной кишки пациентов с рассеянным склерозом выявило дисбиоз в тонком кишечнике.
В ряде исследований так же обнаружен дисбиоз в тонком кишечнике пациентов с целиакией. Эти исследования ясно показывают, что у пациентов с аутоиммунными болезнями присутствует дисбиоз в микробиоме кишечника.
Как работает микробная терапия при аутоимунных болезнях?
Микробная терапия работает путем нормализации резидентной микробиоты и, следовательно, предотвращает или лечит аутоиммунные болезни, связанные с дисбиозом.
Нормальное состояние кишечного микробиома человека неясно и сильно различается в зависимости от географии, диеты и других внешних факторов.
Даже возраст влияет на состав кишечного микробиома человека. Известно четыре возрастные группы, в которых кишечный микробиом человека различается (младенцы, подростки, взрослые, пожилые люди). Генетика также играет решающую роль и на моделях грызунов было продемонстрировано, что изменения в генетическом фоне ведут к изменениям в составе кишечного микробиома.
Передача полного микробного содержимого, или трансплантация фекальных микроорганизмов (ТФМ), впервые проведена еще в четвертом веке в Китае для лечения диареи, запоров и болей в животе. Сегодня при этом виде лечения пересаживается полноценный микробиом здорового донора, а не отдельные представители, как при лечении пробиотиками.
Даже возраст влияет на состав кишечного микробиома человека. Известно четыре возрастные группы, в которых кишечный микробиом человека различается (младенцы, подростки, взрослые, пожилые люди). Генетика также играет решающую роль и на моделях грызунов было продемонстрировано, что изменения в генетическом фоне ведут к изменениям в составе кишечного микробиома.
Передача полного микробного содержимого, или трансплантация фекальных микроорганизмов (ТФМ), впервые проведена еще в четвертом веке в Китае для лечения диареи, запоров и болей в животе. Сегодня при этом виде лечения пересаживается полноценный микробиом здорового донора, а не отдельные представители, как при лечении пробиотиками.
То, как изменение состава кишечного микробиома в результате микробной терапии приводит к изменениям в иммуннитете, было предметом многочисленных исследований на грызунах. Выявлено два пути. Первый - через рецепторы распознавания, такие как Toll-Like рецепторы (TLR), на типах клеток, которые взаимодействуют с бактериями в просвете кишечника.
Второй путь - это синтез бактериями короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). КЦЖК связываются с рецепторами, на иммунных клетках хозяина. Взаимодействие КЦЖК с рецептором иммунных клеток определяет будут имунные клетки работать в режиме защиты организма или аутоимунном режиме. Дефицит продукции КЦЖК выявлен при рассеянном склерозе.
Второй путь - это синтез бактериями короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). КЦЖК связываются с рецепторами, на иммунных клетках хозяина. Взаимодействие КЦЖК с рецептором иммунных клеток определяет будут имунные клетки работать в режиме защиты организма или аутоимунном режиме. Дефицит продукции КЦЖК выявлен при рассеянном склерозе.
Аутоимунные болезни, при которых проводились клинические испытания пробиотиков и фекальной трансплантации:
Проведены рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые клинические испытания моноклональных и поликлональных бактериальных препаратов для лечения целиакии. В бактериальных монотерапиях, использовались Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve и Bifidobacterium longum. Остальные препараты представляли собой смеси двух или более штаммов бактерий. В клиническом испытании с B. breve циркулирующие уровни TNFα, присутствующие у детей на безглютеновой диете, снижались при приеме B. breve. При введении B. longum детям с целиакией наблюдалось снижение количества циркулирующих CD3+ Т-лимфоцитов и снижение уровня TNFα. При введении B. infantis взрослым наблюдалось улучшение по шкале оценки желудочно-кишечного тракта по несварению, запорам и рефлюксу. Было обнаружено, что B. longum влияет на врожденную иммунную систему пациентов, снижая уровень α-дефенсина.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Исламском медицинском центре Азад, пациентам с рецидивирующе-ремиттирующим рассеяным склерозом назначались капсулы, содержащие пробиотические бактерии Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum и Lactobacillus fermentu. У пациентов, получавших смесь пробиотиков, снизились показатели EDSS (расширенная шкала статуса инвалидности) и DASS (шкала депрессии, тревоги и стресса).
Проводится клиническое исследование, в котором тестируется ТФМ для лечения пациентов с РА. Называется "Эффективность и безопасность фекальной трансплантации у пациентов с ревматоидным артритом, устойчивому к Метатрексату" (FARM). Однако результаты пока не опубликованы.
Группа из Тегеранского университета медицинских наук опубликовала результаты монотерапии бактериями для лечения ревматоидного артрита. Исследователи провели рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование с использованием капсул, содержащих L. casei. Получены результаты у женщин с РА: воспалительные цитокины снизились, а противовоспалительный IL-10 повысился. У пациентов, получавших L. casei, также снизились показатели болезненности и опухлости суставов по сравнению с плацебо. Ранее L. casei был протестирован на эффективность в мышиных и крысиных моделях артрита для уменьшения воспаления артрита в этих моделях. Эти исследования показали, что в животных моделях применение L. casei приводило к снижению частоты возникновения и развития артрита, что было связано с уменьшением выработки воспалительных цитокинов, таких как IFNγ, IL-17 и TNFα, и снижением выработки антиколлагеновых антител.
В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенном в Университете медицинских наук Кашана, пациенты с РА получали L. casei в дополнение к Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum в капсулах. В группе, получавшей пробиотики, снизился индекс активности болезни DAS-28, однако показатели болезненных и опухших суставов по отдельности не снизились.
Вторая группа исследователей давала Lactobacillus rhamnosus GR-1 и Lactobacillus reuteri RC-14 в капсулах пациентам с РА в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенном в больнице Святого Иосифа в Лондоне, Онтарио, Канаде. Исследователи не наблюдали клинического улучшения в группе, принимавшей пробиотик, но обнаружили, что уровни воспалительных молекул в крови, снизились.
Таким образом, хотя опубликовано только одно клиническое исследование по назначению бактериальной монотерапии пациентам с ревматоидным артритом, результаты свидетельствуют о том, что такая терапия эффективна для снижения воспаления, и что это связано с увеличением синтеза противовоспалительных цитокинов, таких как IL10, и снижением синтеза воспалительных цитокинов.
Группа из Тегеранского университета медицинских наук опубликовала результаты монотерапии бактериями для лечения ревматоидного артрита. Исследователи провели рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование с использованием капсул, содержащих L. casei. Получены результаты у женщин с РА: воспалительные цитокины снизились, а противовоспалительный IL-10 повысился. У пациентов, получавших L. casei, также снизились показатели болезненности и опухлости суставов по сравнению с плацебо. Ранее L. casei был протестирован на эффективность в мышиных и крысиных моделях артрита для уменьшения воспаления артрита в этих моделях. Эти исследования показали, что в животных моделях применение L. casei приводило к снижению частоты возникновения и развития артрита, что было связано с уменьшением выработки воспалительных цитокинов, таких как IFNγ, IL-17 и TNFα, и снижением выработки антиколлагеновых антител.
В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенном в Университете медицинских наук Кашана, пациенты с РА получали L. casei в дополнение к Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum в капсулах. В группе, получавшей пробиотики, снизился индекс активности болезни DAS-28, однако показатели болезненных и опухших суставов по отдельности не снизились.
Вторая группа исследователей давала Lactobacillus rhamnosus GR-1 и Lactobacillus reuteri RC-14 в капсулах пациентам с РА в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенном в больнице Святого Иосифа в Лондоне, Онтарио, Канаде. Исследователи не наблюдали клинического улучшения в группе, принимавшей пробиотик, но обнаружили, что уровни воспалительных молекул в крови, снизились.
Таким образом, хотя опубликовано только одно клиническое исследование по назначению бактериальной монотерапии пациентам с ревматоидным артритом, результаты свидетельствуют о том, что такая терапия эффективна для снижения воспаления, и что это связано с увеличением синтеза противовоспалительных цитокинов, таких как IL10, и снижением синтеза воспалительных цитокинов.
Проведено клиническое исследование на людях по лечению синдрома Шегрёна с помощью ТФМ. Результаты пока не опубликованы. Результаты исследований на грызунах по переносу микробиоты кала для лечения синдрома Шегрёна многообещающие. В одном исследовании перенос микробиоты кала здоровых мышей, мышам с синдромом Шегрёна привел к ослаблению болезни. Во втором исследовании с использованием другой мышиной модели синдрома Шегрёна получены аналогичные результаты: пересадка фекальной микробиоты здоровых мышей, обратила болезнь вспять с уменьшением количества патогенных CD4+IFNγ+ Т-клеток.
Имеется клиническое испытание, направленное на определение эффективности лечения орального кандидоза при синдроме Шегрёна с помощью пробиотиков, которое завершено, а результаты опубликованы. Пациентам давали смесь пробиотиков (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus, Streptococcus thermophilus и Bifidobacterium bifidum), чтобы определить, снизит ли это кандидозную нагрузку. Результаты исследования показали, что эта смесь обеспечила статистически значимое снижение кандидозной нагрузки от исходного уровня до конца лечения, а в группе плацебо разница не была статистически значимой. Существует публикация, в которой показано, что применение смеси пробиотиков в мышиной модели сухого глаза, основного симптома первичного синдрома Шегрёна, оказывает благоприятное воздействие. В этом исследовании использовалась смесь под названием IRT5 (Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus, Lacto- bacillus casei, Lactobacillus reuteri и Streptococcus thermophilus). Пероральное введение этих бактерий привело к повышению уровня CD11c+ и CD11b+ клеток в селезенке и повышению уровня IL-10 наряду со снижением уровня IL1β в конъюнктиве и роговице глаза.
Имеется клиническое испытание, направленное на определение эффективности лечения орального кандидоза при синдроме Шегрёна с помощью пробиотиков, которое завершено, а результаты опубликованы. Пациентам давали смесь пробиотиков (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus, Streptococcus thermophilus и Bifidobacterium bifidum), чтобы определить, снизит ли это кандидозную нагрузку. Результаты исследования показали, что эта смесь обеспечила статистически значимое снижение кандидозной нагрузки от исходного уровня до конца лечения, а в группе плацебо разница не была статистически значимой. Существует публикация, в которой показано, что применение смеси пробиотиков в мышиной модели сухого глаза, основного симптома первичного синдрома Шегрёна, оказывает благоприятное воздействие. В этом исследовании использовалась смесь под названием IRT5 (Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus, Lacto- bacillus casei, Lactobacillus reuteri и Streptococcus thermophilus). Пероральное введение этих бактерий привело к повышению уровня CD11c+ и CD11b+ клеток в селезенке и повышению уровня IL-10 наряду со снижением уровня IL1β в конъюнктиве и роговице глаза.
Проводится клиническое исследование, направленное на определение пользы ТФМ для лечения Сахарного диабета 1 типа (СД1Т). Продолжается набор пациентов, поэтому результаты пока не опубликованы.
При СД1Т опубликованы результаты только одного плацебо-контролируемого двойного слепого рандомизированного клинического исследования бактериальной монотерапии. В этом исследовании, проведенном в Университетском медицинском центре в Ахвазе, Иран, детям с диагнозом СД1Т в течение 8 недель назначали синбиотическую смесь из Lactobacillus sporogenes и соответствующего пребиотика, фруктоолигосахарида. Синбиотическая смесь улучшила гликемические показатели у детей по сравнению с контрольной группой, принимавшей плацебо.
При СД1Т опубликованы результаты только одного плацебо-контролируемого двойного слепого рандомизированного клинического исследования бактериальной монотерапии. В этом исследовании, проведенном в Университетском медицинском центре в Ахвазе, Иран, детям с диагнозом СД1Т в течение 8 недель назначали синбиотическую смесь из Lactobacillus sporogenes и соответствующего пребиотика, фруктоолигосахарида. Синбиотическая смесь улучшила гликемические показатели у детей по сравнению с контрольной группой, принимавшей плацебо.
Вывод:
Для окончательного определения эффективности бактериальной терапии в лечении аутоиммунных болезней требуется провести еще много клинических испытаний, особенно с использованием штаммов бактерий, которые протестированы в моделях на грызунах, но еще не прошли клинические испытания. Поскольку ТФМ предназначена для передачи полного донорского микробиома реципиенту, проводится ряд клинических испытаний для определения эффективности фекальной трансплантации в лечении аутоиммунных болезней.
Заявка на бесплатную консультацию
Заполните пожалуйста эту небольшую форму, чтобы я смог с вами связаться.