8 (981) 793 45 62
+7 981 793 45 62

Клостридии диффициле - современные методы лечения.

Цель этого обзора-обобщить современные научные знания об инфекции C. difficile, сосредоточив внимание на трансплантации фекальной микробиоты, которая является перспективным способом лечения данной патологии.
Что такое Clostridium difficile (C. difficile) ?
Это грамположительная, спорообразующая, анаэробная палочка, которая широко распространена в кишечном тракте человека и животных, а также в окружающей среде.
Споры C. difficile находятся в окружающей среде и передаются фекально-оральным путем.

Источниками заражения C. difficile являются бессимптомные носители, инфицированные пациенты, загрязненная окружающая среда и кишечный тракт животных (собак, кошек, свиней, птиц). После лечения антибиотиками риск инфицирования C. difficile у пациента увеличивается.
В последнее десятилетие частота и тяжесть C. difficile инфекции растет во всем мире и становится одной из наиболее распространенных инфекций, приобретенных в больнице. Передача этого патогена происходит фекально-оральным путем. Факторы риска заражения включают антибактериальную терапию, пожилой возраст и пребывание в больнице или доме престарелых. Клиническая картина разнообразна и варьируется от бессимптомного статуса носителя через различные степени диареи до наиболее тяжелого, опасного для жизни колита, приводящего к смерти.
Диагноз выставляется на основании прямого выявления токсинов C. difficile в кале, методом иммуноферментного анализа, а так же непосредственно ПЦР - диагностики.
При лечении антибиотиками выбора являются ванкомицин, фидаксомицин и метронидазол. Метронидазол обладает минимальной активностью.

Максимально эффективным (выздоровление в 100% случаев) способом лечения клостридиальной инфекции является фекальная трансплантация.
Факторы риска развития инфекции клостридии диффициле.
Приём антибиотиков, пожилой возраст и госпитализация в стационар являются ключевыми факторами развития клостридиальной инфекции (КДИ).
Споры C. difficile выживают в окружающей среде в течение нескольких месяцев.
Туалеты, стены больниц, предметы обихода и медицинские приборы (термометры, стетоскопы) являются резервуарами спор C. difficile. Споры передаются пациентам через контакт с медицинским персоналом. Поэтому важна гигиена рук с мылом и водой и регулярное использование одноразовых перчаток.
Приём любого антибиотика связан с риском развития КДИ. Даже препараты, используемые для лечения клостридий: метронидазол и ванкомицин могут вызывать клостридиальную инфекцию. Пенициллины и цефалоспорины широкого спектра действия, клиндамицин и фторхинолоны обладают более высоким риском развития КДИ, чем другие антибиотики.
Риск развития КДИ в 8-10 раз выше во время противомикробной терапии и через 4 недели после нее, и в 3 раза выше в ближайшие 2 месяца. Возраст пациента старше 65 лет увеличивает риск развития КДИ в 5-10 раз по сравнению с более молодыми пациентами. Старший возраст фактор риска не только для КДИ, но и для неблагоприятных клинических исходов, включая тяжесть заболевания и смертность.
Большинство случаев заражения КДИ связано с приемом антибиотиков, госпитализацией в стационар, либо пребыванием в доме престарелых. Инфицирование КДИ не обязательно означает симптоматическую инфекцию. Отмечается, что только у 25-30% бессимптомно колонизированных пациентов развивается диарея.
Дополнительную угрозу приносят энтеротоксины C. difficile, они подобно кислоте разъедают плотные соединения вызывают гибель эпителиальных клеток.
Тяжелый псевдомембранозный колит возникает в результате разрушения кишечного барьера и замещения здоровой кишечной микробиоты клостридиями. Этот этап приводит к активации инфламмасомы и выработке ИЛ-1. В очаг поражения массово поступают нейтрофилы, которые образуют псевдомембраны. Нейтрофилы высвобождают ДНК, чтобы построить внеклеточные ловушки нейтрофильных клеток, они временно заполняют пустые участки в кишечном барьере. Т-клетки и лимфоциты теряют помощь содружественной микробиоты и продуцируют больше чем обычно провоспалительных цитокинов, , что ведёт к дальнейшему повреждению кишечного эпителия и кишечных барьеров.
Механизм заражения Клостридиями
Главный защитный барьер против КДИ - нормальная микрофлора кишечника.
Желчные кислоты в кишечнике играют роль в торможении прорастания спор C. difficile

Они способствуют всасыванию жиров и жирорастворимых витаминов в кишечнике. Так же поддерживают пищеварение, улучшают перистальтику желудочно-кишечного тракта и воздействуют на бактериальную флору.
Заражение C. difficile происходит в результате передачи спор. Споры выживают под воздействием тепловой обработки, кислот и антибиотиков. Но пока в кишечнике человека находятся "полезные" бактерии, клостридия не страшна. Прорастанию спор клостридий препятствует нормальная микрофлора кишечника. Она выделяет желчные кислоты, которые блокируют рост клостридий.

Желчные кислоты разделяются на первичные и вторичные. Первичные желчные кислоты, холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота, синтезируются в печени из холестерина и выделяются в кишечник после еды. Затем, 95% первичных желчных кислот всасывается в толстом кишечнике. Оставшиеся желчные кислоты проходят обработку кишечными бактериями, превращаясь во вторичные желчные кислоты, дезоксихолевую кислоту и литохолевую кислоту.
Когда нарушается баланс микроорганизмов в кишечнике, C. difficile начинает доминировать над здоровой микрофлорой и колонизирует толстую кишку. Бактерия вредит организму, выделяя в просвет кишечника ферменты. К ним относятся такие как: коллагеназа, гиалуронидаза, хондроитинсульфатаза. Дополнительно C. difficile синтезирует два вида токсинов, A и B. Оба разрушительно действуют на клетки кишечника. Токсины клостридий повреждают цитоскелет эпителиальных клеток, приводя к нарушению плотных соединений между энтероцитами, отёку стенки кишечника, атаке зараженной стенки нейтрофилами и развитию местного воспаления. Как результат нарушается целостность кишечного барьера и нарушается работа толстого кишечника
Клостридии диффициле симптомы и лечение у взрослых
Клиническая картина КДИ протекает от бессимптомного состояния носительства до опасного для жизни колита, приводящего к летальному исходу.
Тяжелые проявления клостридиальной инфекции опасны для жизни

Заражение клостридиями может привести к обезвоживанию, вздутию живота, гипоальбуминемии с периферическими отеками и последующим циркуляторным шоком. Тяжелые осложнения КДИ включают: токсический мегаколон, перфорацию толстой кишки, кишечный паралич. В результате наступает почечная недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, септицемия и смерть.
Симптомы клостридии диффициле неоднородны. От состояния бессимптомного носительства, легкой или умеренной диареи, состояние пациента может дойти до угрожающего жизни молниеносного колита.
Инкубационный период длится 3 - 21 дня. Клостридия поражает все отделы толстой кишки, но чаще дистальный сегмент. Большинство пациентов страдают легкой диареей и самостоятельно выздоравливают после 5-10 дней отмены антибактериальной терапии.
Диарея возникает во время или непосредственно после антимикробной терапии, хотя начало болезни встречается также через пару недель после курса антибиотиков. Симптомы инфекции, вызванной клостридиями помимо диареи включают: боль в животе, лихорадку, тошноту, рвоту, слабость и потерю аппетита.
Рецидив симптомов клостридиальной инфекции возникает в течение первой недели после начала болезни, когда лечение завершено. После излечения первого эпизода КДИ новый рецидивирующий эпизод возникает у 10-25% пациентов и до 65% у пациентов, у которых уже был рецидив КДИ.
Смертность непосредственно от клостридий оценивается в 5%, тогда как смертность, связанная с осложнениями КДИ, достигает 15-25% и до 34% в отделениях интенсивной терапии. Смертность удваивается у пациентов в отделении интенсивной терапии с КДИ по сравнению с пациентами в отделении интенсивной терапии без КДИ. Летальный исход связан с пожилым возрастом, высоким лейкоцитозом, гипоальбуминемией и уровнем креатинина больше 110 мкмоль/л.

Диагностика клостридиальной инфекции.
Ни один лабораторный тест не подходит в качестве единственного теста, подтверждающего КДИ. Диагноз клостридии выставляется на основании положительных результатов минимум двух анализов.
Обследование на клостридий проводится при наличии симптомов диареи - от трёх эпизодов жидкого стула в течение 24 часов после приёма антибиотиков.

Лабораторная диагностика клостридиальной инфекции основана на обнаружение глутаматдегидрогеназы (ГДГ). Анализ выполняется в течение нескольких часов и обладает чувствительностью 100%. Однако специфичность теста ГДГ 58%. Анализ покажет содержание любых клостридий в кале, а не только клостридий диффициле.

Более точный способ диагностики C. difficile - обнаружение токсинов C. difficile А и В непосредственно в образце стула с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), который выполняется в короткий срок (1-2 ч). Чувствительность анализа 75-85% и специфичность 95-100%. Благодаря низкой стоимости и простоте использования, это самый популярный тест в лабораториях.

Посев кала на клостридий дифициле определяет наличие живого возбудителя, цитотоксичность и чувствительность клостридии к антибиотикам. Недостаток метода в длительности выполнения (до 3-х суток).

Обследование начинается с определения ГДГ на клостридий. При положительном результате проводится выявление токсинов клостридий А и В. После проведённого курса лечения в течение 30 дней сохраняются положительные результаты тестирования, поэтому нецелесообразно в этот срок повторно сдавать анализы на клостридий.
Визуализация брюшной полости (УЗИ, рентген, компьютерная томография) имеет первостепенное значение при диагностике осложнений инфекции, вызванной C.Difficile.

Она выявляет растянутые петли кишечника, часто с утолщением стенок. Ультразвуковая визуализация - метод контроля ширины толстой кишки. Компьютерная томография брюшной полости и малого таза с пероральным и внутривенным контрастированием полезна у пациентов с тяжелой КДИ, помогая оценить наличие токсического мегаколона, перфорации кишечника или других результатов, требующих хирургического вмешательства.
Эндоскопическое обследование показано при возникновении диагностических проблем, а именно при типичной картине КДИ с отрицательными результатами анализов на C. difficile. Показанием для колоноскопии при клостридии может стать отсутствие реакции на стандартный курс антибиотиков или при подозрении на альтернативный диагноз, а также при необходимости прямой визуализации или биопсии слизистой оболочки кишечника. Не у всех пациентов с КДИ можно увидеть псевдомембраны, их отсутствие не исключает инфекции C. difficile. Например, псевдомембраны редко встречаются при рецидивирующем КДИ или при КДИ у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.

Псевдомембранозный колит может быть вызван рядом различных причин. Болезнь Бехчета, коллагеновый колит, воспалительные заболевания кишечника, ишемический колит, а также другие инфекции такие как цитомегаловирус или энтерогеморрагическая кишечная палочка могут приводить к появлению псевдомембранозного колита.

Клинический и биохимический анализы крови показывают высокий лейкоцитоз, повышенный уровень С-реактивного белка, а в наиболее тяжелых случаях гипоальбуминемию, а также острое повреждение почек.
Лечение клостридиальной инфекции.
Лечение проводится только пациентам с симптомами диареи ассоциированной с клостридией диффициле.
Наличие в анализе положительного результата на токсины C. difficile без симптомов инфекции не является основанием к лечению.
Фидаксомицин применяется с 2011 года. Это макроциклический бактерицидный антибиотик узкого спектра действия, направленный в первую очередь против грамположительных патогенов. Этот антибиотик уничтожает C. difficile. Фидаксомицин не подавляет физиологическую флору толстой кишки.
Метронидазол являлся препаратом первой линии при лёгкой форме клостридиальной инфекции, в то время как Ванкомицин был препаратом выбора при тяжелой форме болезни. Результаты двух исследований показали превосходство Ванкомицина по сравнению с Метронидазолом.

Фидаксомицин по силе воздействия превосходит Ванкомицин. Рецидив КДИ после лечения первого эпизода фидаксомицином произошел у 15% пациентов по сравнению с 25% пациентов, получавших Ванкомицин. Фидаксомицин подходит в качестве терапии первой линии при клостридиальной инфекции. Испытания в 2017 году показали, что терапия Фидаксомицином ( с первого по пятый день 200 мг два раза в день, затем один раз в день в течение 7-25 дней) действует сильнее, чем Ванкомицин (125 мг пероральных капсул, четыре раза в день в 1-10-й дни). Данная схема приёма приводит к клиническому излечению (через 30 дней после окончания лечения) при КДИ. Частота рецидивов на 90 - й день также ниже среди группы Фидаксомицина, чем в группе Ванкомицина (9% против 18%)
Иммунотерапия клостридиальной инфекции:
Бессимптомные носители C. difficile имеют высокие концентрации антител, направленных против токсинов А и В. На основе этих знаний проводятся исследования по внутривенному введению иммуноглобулинов, а также моноклональных антител, которые полезны как в лечении, так и в профилактике рецидивов КДИ. Иммунотерапия для лечения или профилактики CDI была бы интересным способом борьбы с болезнью, поскольку, в отличие от ванкомицина, метронидазола и фидаксомицина, она не нарушала бы бактериальную флору хозяина. Безлотоксумаб (моноклональное антитело, связывающееся с токсином C. difficile B) одобрен FDA в 2016 году для профилактики рецидива КДИ у пациентов с высоким риском рецидива инфекции. Исследование этого препарата, в котором приняли участие более 2500 пациентов, показало, что Безлотоксумаб в сочетании со стандартной пероральной терапией антибиотиками снизил частоту рецидивов клостридиальной инфекции. Безлотоксумаб, несомненно, является значительным достижением в профилактике КДИ. Однако его применение ограничено высокой стоимостью и возможными побочными эффектами. В группе пациентов, получавших Безлотоксумаб, частота острой декомпенсированной сердечной недостаточности была значительно выше по сравнению с группой плацебо (12,7% против 4,8% соответственно).
Фекальная трансплантация для лечения клостридиальной инфекции
Профилактика рецидива клостридиальной инфекции с помощью фекальной трансплантации эффективна в 100% случаев. На текущее время это максимальный уровень эффективности лечения КДИ.
Процедура трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) известна уже 1000 лет и впервые описана доктором традиционной китайской медицины Ге Хонгом, который жил в период династии Донг Линь (284-364 до н. э.).
Он применял человеческую фекальную суспензию перорально пациентам с тяжелой диареей или пищевым отравлением. В Европе эта идея впервые использована в ветеринарии итальянским анатомом Фабрициусом Аквапенденте в семнадцатом веке. Современная медицина впервые применила трансплантацию кала в 1958 году. Доктор Эйсман использовал фекальную клизму в качестве терапии псевдомембранозного энтероколита (C. difficile в то время не выявлялся). Первое сообщение о трансплантации кала пациенту с подтвержденной инфекцией C. difficile было опубликовано в 1983 году.


Патогенная микробиота кишечника считается главным фактором в развитии КДИ. Относительно короткая антимикробная терапия снижает количество патогенов, но полное выздоровление длится 2-3 месяца. В течение этого периода у пациентов отсутствует защитный барьер, и при воздействии спор клостридий, инфекция может быстро развиться повторно. Несмотря на то, что микробиота кишечника состоит из тысяч видов микробов, считается, что Бактероиды и Фирмикуты играют преобладающую роль в иммунологических реакциях против C. difficile.
Терапия кишечного микробиома показала самый высокий уровень профилактики рецидива КДИ среди всех терапевтических вариантов.

Проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование, в ходе которого сравнивались три схемы лечения: инфузия донорских фекалий, которой предшествовал сокращенный режим ванкомицина и промывания кишечника, стандартный режим ванкомицина и стандартный режим ванкомицина с промыванием кишечника. Исследование было прекращено после промежуточного анализа. Восемьдесят один процент пациентов в группе ТФМ выздоровели от КДИ по сравнению только с 31% пациентов, получавших ванкомицин, и 23%, получавших ванкомицин с промыванием кишечника. Кроме того, не наблюдалось различий в нежелательных явлениях между тремя исследуемыми группами, за исключением легкой диареи и спазмов в животе в группе ТФМ в день введения фекального трансплантанта.
Побочные эффекты фекальной трансплантации
Возможные осложнения ТФМ связаны с методом доставки (например, перфорация при колоноскопии, аспирационная пневмония с введением через верхние отделы ЖКТ).
Трансплантация замороженным фекальным материалом, впервыеописанная Томасом Бороди, упростила процедуру .
Образцы материала хранятся при температуре -80 °C и используются в течение следующих 5-6 месяцев. Некоторые банки микробиома продлевают срок хранения на 2 года.
Частота осложнений, связанных с ТФМ при клостридиальной инфекции, аналогична частоте осложнений, когда эти процедуры выполняются по другим показаниям.

Процедура фекальной трансплантации изучена и стандартизирована. Донорский стул смешивают с физиологическим раствором, гомогенизируют и фильтруют для отделения твердых частей с получением жидкого материала. Фекальный трансплантат вводится через пероральные капсулы, нижние отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (колоноскопия, удерживающая клизма) или верхние отделы желудочно-кишечного тракта (назоеюнальная/назодуоденальная трубка).

После ТФМ у пациентов наблюдалось повышенное бактериальное разнообразие кала, аналогичное таковому у здоровых доноров. В исследовании, проведенном на 27 пациентах, группа из 27 человек выздоровела после фекальной трансплантации.
Фекальный материал вводился в тонкую и толстую кишку. Согласно протоколу исследования, 27 пациентов получили 24-34 капсулы, и эффективность терапии составила 100%.

Фекальная трансплантация - перспективный метод лечения клостридий диффициле.

В мире работает несколько крупных "банков кала". В Нидерландах лечение ТФМ организовано на национальном уровне "Банком кала доноров Нидерландов" в Медицинском центре Лейденского университета. С 2016 года NDFB получил более 120 запросов на лечение для пациентов с рецидивирующим КДИ. Каждый запрос обсуждается группой экспертов, состоящей из медицинских микробиологов, гастроэнтерологов и врачей-инфекционистов.

В России можно пройти лечение при помощи фекальной трансплантации под руководством специалистов TransBiom. Банк фекальной микробиоты находится в Санкт - Петербурге. Обращайтесь, будем рады помочь Вам!