КОРРЕКЦИЯ ДИСБИОЗА КИШЕЧНИКА, ВЫЗВАННОГО ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ: ТРУДНОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ

Над статьёй работали:

Медведева Арина Викторовна
Врач гастроэнтеролог, эндоскопист

Редактор

Прыхненко Дарья Петровна Врач общей практики

Проверено экспертом

Кроме терапевтических причин, лекарства могут попадать в организм с пищей в небольших количествах. Антибиотики и противогрибковые препараты уже в минимальных концентрациях не только уменьшают микробное разнообразие, но и способствуют возникновению антимикробной резистентности. Влияние антибиотиков на микробиоту зависит от нескольких факторов, включая спектр действия препарата, форму лекарственного средства, способ и продолжительность применения, дозировки препарата, фармакокинетика и фармакодинамика антибиотика.

Лекарства могут проникать в толстый кишечник и оказывать влияние на кишечную микробиоту тремя путями:
1. После перорального приема препаратов с пролонгированным высвобождением или препаратов в кишечнорастворимой оболочке;
2. После перорального приема лекарств, которые не полностью всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта;
3. При секреции препарата в желчь в результате процессов выведения препарата из организма.

Применение антибиотиков часто приводит к развитию легкой диареи (5–35% случаев после антибактериальной терапии). Причиной диареи является нарушение микробиоты, а именно избыточный рост условно-патогенных бактерий. В случае развития тяжелого дисбактериоза значительно возрастает риск инфекции Clostridium difficile.

Если микробиота не восстанавливается или антибиотики применяются длительно или повторно, вероятность рецидивирующего течения инфекции увеличивается. Наиболее часто клостридиальная инфекция возникает после применения клиндамицина, цефалоспоринов, пенициллинов широкого спектра действия и фторхинолонов.
Особое внимание следует уделить влиянию антибиотиков на кишечную микробиоту в первые шесть месяцев жизни. Исследования показывают, что младенцы, получавшие антибиотики в этот период, имеют более высокий риск развития астмы, причем этот риск увеличивается с каждым курсом лечения антибиотиками. Применение антибиотиков в первый год жизни также рассматривается как триггер для развития синдрома раздраженного кишечника.
Использование макролидов продемонстрировало долгосрочное влияние на разнообразие кишечной микробиоты и ее метаболизм у людей всех возрастов. Дисбактериоз может формировать предрасположенность к увеличению веса.
У пациентов, получающих антибиотики, отмечается снижение высвобождения 5-аминосалициловой кислоты из сульфасалазина в толстой кишке, а значит, эффективность терапии язвенного колита снижается.
Ванкомицин способен нарушать баланс кишечной микробиоты. Исследования Kim и соавт. показали снижение антигипергликемического эффекта метформина при совместном приеме с ванкомицином.
Для эффективного всасывания статинов необходимы вторичные желчные кислоты, вырабатываемые кишечной микробиотой. Изменения в составе микробиоты, вызванные применением макролидов или клиндамицина, могут привести к снижению всасывания статинов и уменьшению их эффективности.
Применение фторхинолонов и других антибиотиков, чувствительных к Bacteroides fragilis, может вызывать увеличение протромбинового времени у пациентов, получающих варфарин, что повышает риск кровотечений.
Существует гипотеза о том, что нарушение кишечной микробиоты может привести к снижению энтерогепатической циркуляции этинилэстрадиола в гормональных комбинированных контрацептивах; однако для подтверждения этой гипотезы необходимо больше доказательств.
Кроме того, использование антибиотиков до или во время терапии ингибиторами иммунных контрольных точек при онкологических заболеваниях связано со снижением выживаемости пациентов. Это может быть обусловлено тем, что кишечная микробиота влияет на иммунный ответ и эффективность данных препаратов.

• Изменения в микробиоте также были могут быть связаны с пероральным приемом неантибиотических препаратов: ингибиторы протонной помпы не только уменьшают разнообразие микробиоты, но и способствуют проникновению условно-патогенных бактерий в желудочно-кишечный тракт за счет устранения барьера желудочной кислоты; пероральные препараты железа изменяют состав микробиоты, а избыток железа связан с ростом патогенов при воспалении кишечника.

Способы лечения ЛИД можно разделить на две группы: лекарственно-специфические и бактериальные.

К сорбирующим средствам относят различные лекарственные формы активированного угля. Специальные гранулы с активированным углем в различных схемах приема способны обеспечить связывание избыточного количества фторхинолонов, цефалоспоринам 2-го и 3-го поколения и макролидов без негативного влияния на терапевтический эффект или состав микробиоты. Однако, универсальность этого метода может быть нарушена из-за вариабельности свойств антибиотиков.

Лекарственно-специфические подходы направлены на устранение воздействия препарата с помощью разрушающих ферментативных средств или сорбирующих средств, которые должны работать в конечных отделах подвздошной или начале толстой кишки. Существует два ферментативных средства, находящиеся на разных этапах клинических исследований, бета-лактамаза и рибаксамаза. Главным препятствием для практического применения ферментативных средств является то, что они способны дезактивировать только бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы) и их аналоги (монобактамы). Требуются дальнейшие РКИ для введения этих препаратов в реальную клиническую практику, чтобы подтвердить их эффективность, безопасность и хорошую переносимость для пациентов.

Такие методы направлены на восстановление нормального баланса кишечной микробиоты и включают применение пробиотиков, пребиотиков и постбиотиков, а также фекальную трансплантацию. Пробиотики – это препараты, содержащие живые микроорганизмы. Их в основном получают либо из кишечной микробиоты и культивируют в лабораторных условиях, либо из ферментированных продуктов, таких как йогурт и кефир.

Наиболее часто пробиотики содержат два основных рода бактерий - Lactobacillus и Bifidobacteria. Наиболее высокую эффективность продемонстрировал многокомпонентный пробиотик, включающий Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium lactis и Saccharomyces boulardii. На рынке пробиотиков преобладают производители пищевых добавок, а значит требования к препаратам не регулируются так строго, как к лекарствам. Одной из причин, почему эффект от пробиотиков нестабилен, является неправильная форма доставки микроорганизмов. Необходима именно кишечнорастворимая оболочка, способная преодолеть агрессивную среду верхних отделов ЖКТ. Механизм действия пробиотических препаратов заключается в вытеснении условно-патогенных бактерий полезными микроорганизмами. Существует многочисленные исследования, демонстрирующие улучшение состояния кишечной микробиоты и снижение воспаления в кишечнике после приема пробиотиков, однако, их клиническая эффективность все еще не доказана окончательно.

Пребиотики – это вещества, которые стимулируют рост и активность полезной микробиоты. К пребиотикам относят инулин и олигофруктозу, которые стимулируют рост бифидобактерий в толстом кишечнике. Пребиотики, как и пробиотики, обычно проходят контроль как пищевые добавки. Постбиотики – это препараты из неживых микроорганизмов и/или их компонентов, продуктов микробного метаболизма (короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), витамины или антимикробные пептиды), которые приносят пользу для здоровья человека при их употреблении. Механизм действия этих препаратов пока до конца неизвестен, клинические испытания для получения надежных доказательств их эффективности продолжаются.

Фекальная трансплантация изначально рассматривалась как метод лечения рецидивирующей инфекции C. difficile (ИКД). Процедура может проводиться с помощью клизм, колоноскопии, гастродуоденоскопии, капсул с микробиотой. В последние годы данный метод приобретает всё большее признание и законное одобрение: в 2022 году FDA одобрило ректальную суспензию на основе кишечной микробиоты Rebyota™ для профилактики рецидивирующей ИКД, в 2023 – капсулы на основе кишечной микробиоты Vowst™ для лечения рецидивирующей ИКД. Эффективность ТФМ при ИКД стремится к 90-99% и является наиболее действенным из возможных способов лечения ИКД.

Наш банк донорской микробиоты Transbiom предлагает готовые решения для восстановления микробиоты с максимальной эффективностью:

• Гарантированное качество донорского материала — строгий многоэтапный скрининг.
• Форматы на выбор: эндоскопическое введение, капсулы, ректальные суспензии для клизм.
• Сопровождение в партнерских клиниках в Москве и Санкт-Петербурге, а так же возможность самостоятельного введения под нашим сопровождением.
• Онлайн-сопровождение врача-гастроэнтеролога включено в программу.
• Поддержка после процедуры — чат, инструкции, наблюдение.

Специфические методы терапии ЛИД находятся на этапе клинических исследований и пока недостаточно применяются в рутинной клинической практике. Поэтому важен осознанный подход к антибактериальной терапии, включая выбор антибиотиков с учетом их профиля безопасности. Безопасными для кишечной микробиоты считаются:
1. Антибиотики с высокой пероральной абсорбцией: например, амоксициллин (80%) по сравнению с ампициллином (40%).
2. Препараты с коротким периодом полувыведения: кларитромицин (4-6 часов) предпочтительнее азитромицина (3-5 дней).
3. Антибиотики, минимально выводимые через печень: цефотаксим (0.1%) значительно безопаснее для микробиоты, чем цефтриаксон (65%).

В настоящее время и в ближайшем будущем ожидается увеличение использования антибиотиков, следовательно, риски кишечного дисбактериоза также возрастают. К сожалению, рациональная антибиотикотерапия не всегда способна защитить здоровье кишечной микробиоты. Поэтому необходимы дальнейшие клинические испытания для скорейшего внедрения специфических методов лечения ЛИД в практику.

Статья подготовлена на основе публикации в sciencedirect: Источник