Иными словами, альфа-синуклеин работает как шаперон для SNARE-комплексов и регулирует высвобождение дофамина и других медиаторов в синапсе. Кроме нервной ткани, этот белок найден в эритроцитах, тромбоцитах, а также (в меньших количествах) в мышцах, сердце, печени – его роль в этих органах до конца не ясна
ncbi.nlm.nih.gov
ncbi.nlm.nih.govИнтересно, что в развитии нервной системы уровень альфа-синуклеина меняется: он появляется в мозге плода примерно к 15-й неделе гестации и затем экспрессируется во всех органах, но особенно в мозге, по мере созревания нейронных связей
ncbi.nlm.nih.gov
ncbi.nlm.nih.govПатологическая агрегация и тельца Леви. При болезни Паркинсона альфа-синуклеин играет центральную патологическую роль. Считается, что под воздействием генетических факторов (например, мутаций в гене
SNCAили
LRRK2) и внешних факторов (токсинов, возрастных изменений) этот белок принимает аномальную конформацию и начинает образовывать нерастворимые агрегаты. Молекулы альфа-синуклеина «слипаются» в олигомеры и фибриллы, которые накапливаются внутри нейронов в виде характерных включений – телец Леви
pubmed.ncbi.nlm.nih.govТельца Леви – гистопатологический признак болезни Паркинсона и ряда родственных нейродегенераций (синуклеинопатий). Они наиболее обильно откладываются в дофаминергических нейронах компактной части черной субстанции – гибель этих нейронов приводит к дефициту дофамина и вызывает классические моторные симптомы БП (брадикинезию, тремор, ригидность). Однако при болезни Паркинсона поражаются не только дофаминергические нейроны: тельца Леви обнаруживаются и в других отделах мозга (стриатуме, коре, стволе), что соответствует разнообразным немоторным симптомам – от нарушений обоняния до деменции
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
pubmed.ncbi.nlm.nih.govПочему альфа-синуклеин начинает агрегировать? Окончательного ответа нет, но известно, что эти агрегаты токсичны для клеток: они нарушают работу митохондрий, вызывают оксидативный стресс и провоцируют гибель нейронов
ncbi.nlm.nih.govКишечник как “полигон” для альфа-синуклеина. В последние десятилетия выяснилось, что патологический альфа-синуклеин откладывается не только в головном мозге, но и за его пределами. У пациентов с болезнью Паркинсона альфа-синуклеинные агрегаты находят в нервных сплетениях пищевода, желудка, кишечника, а также в волокнах блуждающего нерва
frontiersin.orgЭти отложения можно обнаружить даже на ранних стадиях, когда двигательные симптомы еще не развились. Например, биопсия слизистой толстой кишки у пациентов с продромальными проявлениями БП (запором, нарушением обоняния) нередко показывает положительную иммуногистохимию на патологический альфа-синуклеин, тогда как у здоровых людей такие изменения не выявляются. В автопсийном исследовании Брак и соавт. обнаружили, что у умерших пациентов с болезнью Паркинсона альфа-синуклеин присутствовал в 100% случаев в стволе головного мозга
и в энтеральной нервной системе, тогда как у людей без болезни Паркинсона – ни в мозге, ни в кишечнике – подобных скоплений не было
frontiersin.org
frontiersin.orgЭти данные легли в основу концепции, что у части пациентов болезнь Паркинсона начинается как периферическая патология (в органах пищеварения или обонятельной системе) и лишь затем «поднимается» в ЦНС – так называемый “body-first” (или кишечный) подтип БП
frontiersin.orgДругой подтип, “brain-first”, предполагает первичное зарождение патологии в мозге с последующим вовлечением периферии. Возможно, эти различия обусловливают гетерогенность клинических проявлений. Например, пациенты с быстрым нарушением фаз сна (RBD-синдромом) чаще относятся к “кишечному” (body-first) варианту, у них рано страдают вегетативные функции, тогда как у “мозгового” (brain-first) типа RBD может отсутствовать
frontiersin.org
frontiersin.org