8 (981) 793 45 62
+7 981 793 45 62

В последнее время повышается интерес к вмешательствам, направленным на коррекцию кишечного микробиома для лечения заболеваний, основным проявлением которых является симптом хронической диареи.

ОБЗОР ОСНОВНЫХ БОЛЕЗНЕЙ КИШЕЧНИКА, В ЛЕЧЕНИИ КОТОРЫХ
ПРИМЕНЯЕТСЯ ТФМ

06.02.2022
лечение

Над статьёй работали:

Автор статьи

Медведева Арина Викторовна
Врач гастроэнтеролог, эндоскопист

Редактор

Курсенко Иван Вадимович
Врач общей практики, терапевт, врач гастроэнтеролог, основатель Transbiom

Прыхненко Дарья Петровна Врач общей практики

Проверено экспертом

В этом обзоре будут рассмотрены инфекция Cl.difficile (ИКД), воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженной кишки (СРК) и синдром избыточного бактериального роста (СИБР): возможно ли применение метода ТФМ в лечении этих патологий.

Основным симптомом клостридиальной инфекции является водянистая диарея в сочетании или без болей в животе, симптомы диспепсии (потеря аппетита, тошнота), лихорадка, общая слабость. При тяжелом течении инфекции или длительной инфекции без адекватной терапии могут возникать осложнения в виде кишечной непроходимости, сепсиса, шока и органной недостаточности вплоть до летального исхода.

Факторами риска заражения Cl.difficile служат: прием антибиотиков в данный момент или в предшествующие 3 месяца, пребывание в стационаре, пожилой возраст, снижение иммунитета, заболевания органов желудочно-кишечного тракта, оперативные вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта, особенно с формированием стомы и эпизоды клостридиальной инфекции в прошлом.

Терапия клостридиальной инфекции заключается в прекращении приема ранее назначенных антибактериальных препаратов, которые предрасполагают пациента к ИКД.В легких случаях инфекции этого может быть достаточно, чтобы процесс самокупировался. В случае сохраняющихся симптомов или при более тяжелых случаях необходимо проведение специфической антибактериальной терапии препаратами Метронидазола, Ванкомицина, Фидаксомицина. Для облегчения симптомов дополнительно могут применяться сорбенты, спазмолитические препараты. Важно поддерживать водно-солевой баланс, восполняя потери жидкости. Для этого подходит прием Регидрона, так как содержит достаточное количество электролитов. Обильное питье чистой воды не может обеспечить достаточного восполнения потерь калия и натрия. При тяжелом течении, когда пероральный прием жидкости невозможен, необходима инфузионная терапия. При отсутствии эффекта от стандартной терапии может быть показано хирургическое вмешательство в объеме формирования илеостомы или тотальной колэктомии.

Представление об ИКД

Cl.difficile-ассоциированная болезнь или инфекция Cl.difficile — это вариант диареи, опосредованной приемом антибактериальных препаратов, на фоне которых происходит избыточный рост и токсинопродукция бактерией Cl. difficile.

Консервативная терапия ВЗК осуществляется 4 группами базисных препаратов: первая группа – салазопрепараты, вторая –глюкокортикостероиды (ГКС), топические (для местного использования) или системные, третья – иммуносупрессоры, а именно тиопурины и метотрексат, четвертая – генно-инженерная биологическая терапия и таргетные молекулы. Любые другие препараты и методы лечения являются вспомогательными. Таким образом, в лечении ВЗК необходимо использовать с целью достижения ремиссии базисные препараты, а далее для коррекции тех или иных симптомов можно использовать вспомогательные методы.

Спектр клинических симптомов при ВЗК широкий и может включать диарею, боли в животе, кровь, слизь, гной в стуле, после стула, тенезмы, ложные и ургентные позывы к дефекации, лихорадку, общую слабость, недомогание, иногда запоры и тошноту. Это симптомы, которые возникают на фоне непосредственного воспаления в кишечнике. Есть и другая группа симптомов, так называемые внекишечные проявления. Самые частые из них: кожные (афтозные стоматиты, узловатая эритема, гангренозная пиодермия), суставные (осевой и периферический артрит), офтальмологические (иридоциклиты, увеиты). Есть и более редкие проявления, которые могут затрагивать печени, почки, и еще реже легкие, нервную систему, кровь и так далее.

Представление о ВЗК

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) представляют собой группу хронических идиопатических воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта аутоиммунного генеза. Давайте разберемся подробнее, что это значит. Заболевание хроническое означает, что это заболевание неизлечимое, но контролю оно поддается. Идиопатическими называют заболевания, причины возникновения которых в настоящее время точно не известны. Патогенез ВЗК сложный, многокомпонентный, включает в себя как генетическую предрасположенность, так и влияние факторов внешней среды, которые опосредуют реализацию аутоиммунного потенциала генома. Генетическая предрасположенность совсем не означает, что у родителей, братьев/сестер и более отдаленных родственников был диагноз ВЗК, скорее у них могли быть или есть гены, те или иные комбинации которых при определенных условиях могут приводить к возникновению ВЗК. И, наконец, какие заболевания относятся к группе ВЗК? Их три, и это: болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК) и ВЗК неуточненное. Иные заболевания, которые могут сопровождаться воспалением слизистой оболочки и более глубоких слоев кишечной стенки, например дивертикулит, не относят к группе ВЗК.

Четвертая группа препаратов, как самый мощный инструмент, используется при неэффективности стандартной терапии. Но несмотря на это, эффективность этих препаратов в контроле активности заболевания ограничена: ответ сохраняется в течение года у 25% пациентов на терапии Инфликсимабом или Адалимумабом, у 32% – на Ведолизумабе и у 53% на Устекинумабе. В совокупности частота ответа на биопрепараты колеблется от 20 до 50%. Этот показатель уменьшается по мере того, как требуется терапия второй линии, и 80% пациентов в течение своей жизни, в итоге, нуждаются в хирургическом вмешательстве, повторное хирургическое вмешательство потребуется у 30% пациентов. В связи с этим активно ведется поиск новых терапевтических возможностей, разрабатываются и проходят клинические исследования новые моноклональные антитела и малые молекулы (рисанкизумаб, бразикумаб, гуселькумаб, тофацитиниб, упадацитиниб, филготиниб, брепоцитиниб, пефицитиниб, абрилумаб, этролизумаб, онтамалимумаб, озанимод).

Как правильно выбрать базисный препарат для достижения ремиссии ВЗК? Это необходимо делать только после консультации врача. Но важно знать три момента: во-первых, в терапии язвенного колита строго обязательно должны быть салазопрепараты, во-вторых, в терапии болезни Крона необходим курс ГКС с переходом на иммуносупрессоры. Пожалуй, что исключением является легкое течение болезни Крона, тогда с оговоркой возможно ведение на салазопрепаратах. В-третьих, терапия ВЗК должна проводиться пожизненно.

В зависимости от преобладающих нарушений стула синдром может включать варианты: СРК с преобладаением диареи, СРК с преобладанием запоров, СРК со смешанными нарушениями стула и неклассифицированный СРК.

Причем симптомы должны наблюдаться последние 3 месяца при общей продолжительности жалоб не менее 6 месяцев.

Представление о СРК

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — это хроническое нарушение взаимодействия оси «нервная система — кишечник», проявляющееся в развитии болей в животе. Данное заболевание относится к группе функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта и имеет четкие критерии диагностики, согласно основополагающему документу — Rome IV Criteria. К ним относятся: рецидивирующие минимум 1 раз в неделю боли в животе в комбинации с 2 из 3х следующих требований:
-связь с актом дефекации;
-связь с изменением частоты дефекации;
-связь с изменением консистенции стула.

Таким образом, СРК – это синдром, характеризующийся появлением, усилением или облегчением болей в животе при изменении дефекации. Так, при СРК с запорами боли в животе обычно длительные, слабой интенсивности, проходят после стула в отличие от СРК с диареей, при котором боли резкие, высокой интенсивности, возникают перед дефекацией.

Коррекция симптомов СРК проводится с использованием общих рекомендаций по соблюдению режима труда и отдыха, физической активности, питанию в том числе low FODMAP-диета, увеличение в рационе клетчатки за счет растворимых ее видов, и лекарственной терапии (спазмолитические препараты, пробиотики, слабительные или противодиарейные препараты, антидепрессанты).

Причины СРК связаны с психологическими факторами, как правило, симптомы ухудшаются на фоне стресса, определенную роль в развитии симптомов могут играть продукты питания и кишечная микрофлора. Однако, часто причины могут оставаться неясными.

Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) — это комплекс симптомов кишечной диспепсии, вызванный чрезмерным бактериальным ростом в тонком кишечнике.

В норме тонкая кишка имеет более низкие уровни микробной колонизации по сравнению с толстой кишкой, при СИБР этот баланс значительно изменяется. Так, в тонкой кишке появляется большое количество толстокишечных агентов, преимущественно грамотрицательных аэробных и анаэробных видов, которые ферментируют углеводы с образованием большого количества газа. Газы в свою очередь вызывают кишечные симптомы.

Представление о СИБР

Клинические симптомы СИБР включают тошноту, метеоризм, флатуленцию (процесс отхождения газов через задний проход), спазмы или боль в животе, диарею и/или запор.

Предпосылками к избыточному росту флоры в тонкой кишке являются нарушенные механизмы естественной защиты: снижение продукции соляной кислоты, желчи, экзокринной функции поджелудочной железы, дисфункция илеоцекальной заслонки, нарушение моторики тонкой кишки в том числе из-за механических препятствий, анатомических особенностей и гормонального фона, снижение иммунитета.

Установить диагноз СИБР можно с помощью посева аспирата из тонкой кишки с последующим определением количества колониеобразующий единиц. Более простыми и валидными методами диагностики являются дыхательные тесты на определение концентрации Н2 и СН4 после приема углеводного субстрата. Таким субстратом может быть глюкоза или лактулоза.

К лечению СИБР необходимо подходить комплексно. Для СИБР существуют эмпирические схемы антибиотикотерапии. Также, важно по возможности устранить предрасполагающие факторы к СИБР, например, у пациентов, перенесших операцию на поджелудочной железе и имеющих внешнесекреторную недостаточность поджелудочной железы, необходимо проводить адекватную ферментозаместительную терапию панкреатином. Диетические вмешательства могут ограничивать прием спиртов и ферментируемых подсластителей.

ВЗК, ИКД, СИБР и СРК имеют целый спектр сходных симптомов. Наиболее частыми из них являются диарея, боли в животе, вздутие, недомогание, иногда запоры. Для повышения точности диагностики, предотвращения задержки диагноза и установления ошибочных заключений необходим комплексный подход в процессе обследования с привлечением лабораторных и инструментальных методов.

Подведем итоги

Кроме того, большинство этих заболеваний не являются взаимоисключающими. Поясним на примере: у пациентов с ВЗК существуют дополнительные риски инфицирования Cl.difficile при недостаточном контроле воспалительной активности процесса, на фоне приема базисной иммуносупрессивной терапии и в результате более высокой потребности обращения в медицинские организации. В то же время, имеются данные, что СИБР широко распространен среди пациентов с СРК как с преобладанием диареи, так и запоров.

Запишитесь на консультацию сегодня!

Использование ТФМ при данных нозологиях

Во всех остальных случаях ТФМ может применяться в рамках клинических исследований. То есть в данный момент получено недостаточное количество доказательств для внесения метода в стандарты лечения, хотя могут иметься отдельные достаточно крупные исследования, свидетельствующие о пользе влияния ТФМ. Рассмотрим некоторые из них.

В настоящее время имеется единственное зарегистрированное показание к применению метода ТФМ, и это клостридиальная инфекция при рецидивирующем течении, тяжелом течении с неэффективностью антибактериальной терапии, осложненном течении. ИКД, в качестве показания к ТФМ, зарегистрировано как за рубежом в клинических рекомендациях American College of Gastroenterology, British Society of Gastroenterology, так и в российских клинических рекомендациях Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Механизм полезного действия ТФМ объясняется восстановлением альфа-разнообразия кишечной микробиоты с формированием колонизационной резистентности против Cl. difficile и другим бактериям с механизмами антибактериальной устойчивости.

ВЗК: В период с 2011 по 2020 год более 1000 пациентов с ЯК прошли лечение методом ТФМ во всем мире, из которых 277 пациентов получали вмешательство в рамках РКИ: 28% (39/140) пациентов с ЯК, получивших ТФМ, достигли клинической ремиссии по сравнению с 9% (13/137) пациентов, получавших плацебо.Клинический ответ (то есть улучшение симптомов) был достигнут у 49% (69/140) пациентов группы ТФМ, и у 28% (38/137) из группы плацебо. Эндоскопическая ремиссия наблюдалась у 14% (20/140) реципиентов ТФМ по сравнению с 5% (7/137) из группы плацебо. Последнее рандомизированное клиническое исследование LOTUS 2021г. показало, что применение антибиотиков с последующим пероральным введением ТФМ способно индуцировать ремиссию у пациентов с активным язвенным колитом. Дизайн исследования выглядел следующим образом: всего было включено 35 пациентов, из которых 15 получили ТФМ, 20 - плацебо. На 8-й неделе 8 из 15 (53%) пациентов в группе ТФМ находились в клинической ремиссии без глюкокортикостероидов с эндоскопической ремиссией или ответом. 3 из 20 (15%) пациентов группы плацебо смогли достичь поставленной цели. Легкие нежелательные явления были сопоставимы в обеих группах, серьезные нежелательные явления в виде ухудшения течения ЯК наблюдалось у 2 пациентов после ТФМ, 1 пациента в группе плацебо. В дальнейшем 10 пациентов из группы ТФМ с достигнутым клиническим или эндоскопическим ответом были поделены на две группы: 4 продолжили ТФМ, 6 прекратили лечение. 4 пациента (100%) ТФМ находились в клинической, эндоскопической и гистологической ремиссии на 56 неделе, 0 пациентов из второй группы смогли сохранить состояние ремиссии.

Что касается болезни Крона, то доказательства использования ТФМ в качестве метода лечения менее надежны. При болезни Крона было опубликовано только одно РКИ по оценке ТФМ с оригинальным дизайном: после индукции ремиссии с помощью сГКС проводилась одна процедура ТФМ посредством колоноскопии: 8 пациентов получили ТФМ, 9 – группа плацебо. Через 10 недель после рандомизации безстероидная ремиссия сохранялась 44,4% (4/9) группе с ложной трансплантацией и 87,5% (7/8) в группе ТФМ; через 24 недели - 33,3% (3/9) в группе плацебо и 50,0% (4/8) в группе ТФМ. Частота обострений была ниже в группе ТФМ, чем в группе плацебо, но разница не достигла статистической значимости. Хотя это небольшое исследование, но оно подтверждает концепцию о более длительной ремиссии у пациентов с успешным приживлением донорской микробиоты. Сделать выводы о потенциальной роли лечения БК с помощью ТФМ в настоящее время невозможно из-за отсутствия крупных исследований.

Быстро развивающиеся данные о ТФМ при ВЗК являются многообещающими, но в настоящее время их недостаточно для поддержки рутинного использования ТФМ при ВЗК.

СРК: для оценки эффективности ТФМ в лечении СРК был проведен сетевой метаанализ 7 РКИ, в которых участвовало в общей сложности 472 пациента. Хотя данные были неоднородными, общие выводы были следующими: однократное проведение процедуры ТФМ не было связано со значительным улучшением общих симптомов СРК через 12 недель по сравнению с плацебо.При этом, по данным опросников ТФМ вызвала значительное улучшение качества жизни при СРК по сравнению с плацебо через 12 недель.Что касается долгосрочной эффективности ТФМ, было продемонстрировано – однократная процедура ТФМ не была связана с общим улучшением симптомов через 1 год наблюдения.Однако, СРК — это хроническое заболевание, с волнообразным течением обострений и ремиссий. Это может объяснить, почему однократная ТФМ не может оказать длительного эффекта на СРК. Эффективность ТФМ была выше таковой в группе плацебо при введенииматериала посредствомколоноскопии или гастроскопии, введение посредством капсул не показало превосходства в сравнении с плацебо. По мнению отдельных экспертов, повторное выполнение ТФМ было эффективным у 67% пациентов с СРК, что указывает на то, что повторная ТФМ может быть долгосрочным вариантом лечения СРК.

Однако, также необходимо получить больше данных посредством крупных однородных РКИ прежде, чем использовать метод в рутинной практике.

СИБР: согласно действующим клиническим рекомендациям по диагностике и лечению синдрома оснований для использования ТФМ нет. Есть несколько интересных фактов, связанных с СИБР и ТФМ: во-первых, есть сообщения об увеличении гастроинтестинальных симптомов у пациентов-реципиентов после получения материала от доноров с положительным водородным дыхательным тестом; во-вторых, имеется случай появления запоров при получении стула от донора с положительным метановым дыхательным тестом.

Внимания заслуживает одно небольшое, но качественное рандомизированное клиническое исследование метода ТФМ у пациентов с СИБР проведенное в Китае: общее количество участников исследования составило 55 пациентов с СИБР. Их разделили на две приблизительно равные группы: 1 группа получала лечение ТФМ с помощью капсул по схеме 16 капсул 1 раз в неделю в течение 4 недель, 2 группа получала капсулы с плацебо.Оценка эффективности вмешательства проводилась с помощью оценки клинического статуса, водородного и метанового дыхательного тестов и анализа стула с помощью секвенирования на основе 16S рРНК для оценки биоразнообразия кишечной флоры. Сбор данных проводился до начала лечения и далее через 1, 3 и 6 месяцев после лечения. Результаты были следующими: у пациентов группы ТФМ улучшились гастроинтестинальные симптомы в том числе метеоризм, диарея, боли в животе и запоры. Кроме того, по результатам дыхательных тестов концентрация Н2 значительно снизилась, в то время как существенных изменений концентрации СН4 не наблюдалось. И наконец, в группе ТФМ по данным секвенирования увеличилось альфа-разнообразие кишечной микробиоты.

Диагностика и лечение СИБР продолжают быть предметом дискуссий и исследований в настоящее время.

Список литературы

1. Freeman, K., Ryan, R., Parsons, N. et al. The incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in UK primary care: a retrospective cohort study of the IQVIA Medical Research Database. BMC Gastroenterol 21, 139 (2021).
2. Ng SC, Shi HY, Hamidi N, Underwood FE, Tang W, Benchimol EI, Panaccione R, Ghosh S, Wu JCY, Chan FKL, Sung JJY, Kaplan GG. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet. 2017 Dec 23;390(10114):2769-2778.
3. Aniwan S., Park S. H., Loftus E. V. Epidemiology, natural history, and risk stratification of Crohn's disease //Gastroenterology Clinics. – 2017. – Т. 46. – №. 3. – С. 463-480.
4. Falloon K. A., Fiocchi C. Current therapy in inflammatory bowel disease: why and how we need to change? //INNOVATIONS. – 2022.
5. Meade S. et al. Emerging Treatments for Crohn's Disease: Cells, Surgery, and Novel Therapeutics //EMJ. – 2021. – Т. 6. – №. 1. – С. 49-58
6. Gomollon F, Dignass A, Annese V, et al. 3rd European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease 2016: Part 1: diagnosis and medical management. J Crohns Colitis 2017;11:3–25
7. Torres J. et al. Crohn's disease //The Lancet. – 2017. – Т. 389. – №. 10080. – С. 1741-1755.
8. Vasant D. H. et al. British Society of Gastroenterology guidelines on the management of irritable bowel syndrome //Gut. – 2021. – Т. 70. – №. 7. – С. 1214-1240.
9. Lacy B. E. et al. ACG clinical guideline: management of irritable bowel syndrome //Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG. – 2021. – Т. 116. – №. 1. – С. 17-44.
10. Pimentel M. et al. ACG clinical guideline: small intestinal bacterial overgrowth //Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG. – 2020. – Т. 115. – №. 2. – С. 165-178.
11. Takakura W., Pimentel M. Small intestinal bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome–an update //Frontiers in psychiatry. – 2020. – Т. 11. – С. 664
12. Levy A. N., Allegretti J. R. Insights into the role of fecal microbiota transplantation for the treatment of inflammatory bowel disease //Therapeutic advances in gastroenterology. – 2019. – Т. 12. – С. 1756284819836893
13. Haifer C. et al. Lyophilised oral faecal microbiota transplantation for ulcerative colitis (LOTUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial //The lancet Gastroenterology & hepatology. – 2022. – Т. 7. – №. 2. – С. 141-151.
14. Sokol H. et al. Fecal microbiota transplantation to maintain remission in Crohn’s disease: a pilot randomized controlled study //Microbiome. – 2020. – Т. 8. – №. 1. – С. 1-14.
15. Wu J., Lv L., Wang C. Efficacy of fecal microbiota transplantation in irritable bowel syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials //Frontiers in cellular and infection microbiology. – 2022. – Т. 12. – С. 179.
16. Xu F. et al. Clinical efficacy of fecal microbiota transplantation for patients with small intestinal bacterial overgrowth: a randomized, placebo-controlled clinic study //BMC gastroenterology. – 2021. – Т. 21. – №. 1. – С. 1-10.