Десять клинических испытаний по лечению болезни Крона и язвенного колита способом фекальной трансплантации.

Методы: Проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в трех больницах Австралии. Случайным образом пациентов с активным язвенным колитом (оценка по шкале Мейо 4-10) распределили в соотношении 1:1. Использовался предварительно установленный список рандомизации: либо для трансплантации фекальной микробиоты, либо для колоноскопической инфузии плацебо, с последующей клизмой 5 дней в неделю в течение 8 недель. Пациенты, лечащие врачи и другие сотрудники исследования не знали о назначенном лечении. Материал для трансплантации фекальной микробиоты получен от трех до семи неродственных доноров. Первичным исходом установлена клиническая ремиссия без стероидов с эндоскопической ремиссией или ответом на лечение (оценка Мейо ≤2, все показатели ≤1 и снижение на ≥1 балл в подсчете эндоскопии) на 8-й неделе.

Результаты: С ноября 2013 года по май 2015 года в исследование было включено 85 пациентов, из которых 42 проведена трансплантация фекальной микробиоты и 43 получили лечение плацебо. Один пациент, которому назначена трансплантация фекальной микробиоты, и три пациента, которым было назначено плацебо, не получали исследуемого лечения и исключены из анализа. Первичный результат достигнут у 11 (27%) из 41 пациента, которым проведена трансплантация фекальной микробиоты, по сравнению с 3 пациентами (8%) из 40, которым было назначено плацебо. О нежелательных явлениях сообщили 32 (78%) из 41 пациента, которым проведена трансплантация фекальной микробиоты, и 33 (83%) из 40, которым было назначено плацебо; большинство из них оказалось желудочно-кишечными жалобами, которые исчезли без дополнительной медицинской помощи. Разницы в количестве или типе нежелательных явлений между группами лечения не выявили. Серьезные нежелательные явления произошли у двух пациентов, которым назначена трансплантация фекальной микробиоты, и у одного, которому было назначено плацебо. Микробное разнообразие увеличивалось с трансплантацией фекальной микробиоты и сохранялось после нее. Определена бактерия связанная с клиническим исходом - наличие Fusobacterium spp сопровождалось отсутствием ремиссии.

Вывод: Трансплантация фекальной микробиоты, полученная в интенсивных дозах от разных доноров, вызывает клиническую ремиссию и эндоскопическое улучшение при язвенном колите и связана с отчетливыми микробными изменениями. Таким образом, трансплантация фекальной микробиоты - многообещающий новый способ лечения при язвенном колите. Предстоит определить интенсивность лечения и роли сопоставления донора и реципиента на основе микробных профилей.

Методы: Процедуры фекальной трансплантации проводились с помощью колоноскопии с использованием препарата фекальной микробиоты двух доноров. Проведена оценка безопасности и клинических конечных точек ответа - ремиссия и заживление слизистых оболочек на 4-й неделе.
До и после фекальной трансплантации проводилась характеристика микробиома пациентов с помощью Фекального ДНК - теста. А так же при помощи биопсии тканей прямой кишкиже исследовалось содержание CD4+ Т-клеток в слизистой оболочке прямой кишки, соответственно, до и после ТФМ.

Результаты: Семь пациентов (35%) достигли клинического ответа к 4-й неделе. У трех пациентов (15%) на 4-й неделе наступила ремиссия, и у двух из этих пациентов (10%) произошло заживление слизистой оболочки. Трем пациентам (15%) лечение ТФМ не помогло. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Анализ показал, что микробиомное разнообразие пациентов после ТФМ увеличено за счет разнообразия двух донорских микробиомов. Микробиом пациентов после трансплантации стал похож на донорский. Примечательно, что состав микробиома доноров коррелировал с клиническим ответом.
Анализ CD4+ Т-клеток слизистой оболочки выявил снижение как Th1, так и регуляторных Т-клеток после ТФМ.

Выводы: Однократная трансплантация двух донорских микробиомов с помощью колоноскопии безопасна и эффективна для увеличения разнообразия фекальных микробов у пациентов с активным ЯК. По сравнению с многократной ТФМ уступает ей в эффективности. Состав микробиоты доноров, коррелирующий с клиническим ответом, и дальнейшая характеристика иммунологических параметров могут дать представление о факторах, влияющих на клинический исход.

Методы: Два клинических испытания при язвенном колите средней и тяжелой степени (диапазон баллов по шкале Майо 6-12) проводились с ноября 2012 по июль 2017 года. Оба исследования объединены для анализа безопасности и эффективности трансплантации фекальной микробиоты у пациентов с язвенным колитом в течение 1 года наблюдения. Стратегия поэтапной трансплантации фекальной микробиоты включала:
Этап 1: Однократная трансплантация фекальной микробиоты;
Этап 2: Две или более трансплантации фекальной микробиоты;
Этап 3: Трансплантация фекальной микробиоты с последующим применением иммунодепрессантов.
Проведена оценка долгосрочной клинической эффективности и побочных эффектов, а также оценены многочисленные факторы, связанные с трансплантацией фекальной микробиоты.

Результаты: Из 134 подходящих пациентов, участвовавших в исследовании, 81,3% (109/134) включены для анализа. Период наблюдения составил 1- 5 лет. Нежелательные явления, связанные с трансплантацией фекальной микробиоты, наблюдались в 17,4% (43/247) процедур трансплантации фекальной микробиоты, включая одно серьезное неблагоприятное событие (миастения гравис) и 56 несерьезных побочных явлений. Метод получения микробиоты из кала с использованием автоматической системы и колоноскопический способ доставки реже приводили к нежелательным эффектам. Всего 74,3% (81/109) и 51,4% (56/109) пациентов достигли клинического ответа через 1 месяц и 3 месяца после поэтапной трансплантации фекальной микробиоты.

Выводы: Трансплантация фекальной микробиоты безопасная и эффективная терапия язвенного колита. Улучшенная подготовка фекальной микробиоты и эндоскопический способ доставки в толстый кишечник могут снизить частоту нежелательных явлений при язвенном колите.

Методы: Пациенты, во время обострения получали терапию кортикостероидами. Как только наступила клиническая ремиссия, пациентов разделили на две группы: для получения ТФМ, либо плацебо.

Результаты: Восемь пациентов получили ТФМ и девять плацебо. Частота клинической ремиссии без стероидов в течение 10 и 24 недель составила 44,4% (4/9) и 33,3% (3/9) в группе плацебо и 87,5% (7/8) и 50,0% (4/8) в группе ТФМ.
Эндоскопический индекс тяжести болезни Крона снизился через 6 недель после ТФМ, чего не произошло в группе плацебо. Отсутствие приживления донорской микробиоты у некоторых пациентов было связано с обострением болезни Крона.

Вывод: В этом пилотном исследовании показано, что фекальная трансплантация повышает вероятность ремиссии у пациентов с болезнью Крона в 1.9 раз на протяжении 10 недель и в 1,5 раза на протяжении 24 недель. Для сохранения долговременной ремиссии рекомендуется проводить повторные фекальные трансплантации с периодичностью раз в 3 месяца.

Методы: Шесть пациентов с активным язвенным колитом, не реагирующие на стандартную медикаментозную терапию, получали однократно ТФМ путем колоноскопического введения. Изменения в микробиоте толстой кишки оценивали с помощью профилирования микробного сообщества на основе 16S рДНК.

Результаты: Все пациенты испытали кратковременное клиническое улучшение в течение первых 2 недель после ТФМ. Однако ни у одного не наступила клиническая ремиссия. Изучение микробиоты показало различия в изменениях микробиоты кишечника между отдельными пациентами после ТФМ. У 3 пациентов микробиота толстой кишки изменилась в сторону микробиоты донора, однако это не коррелировало с клиническим ответом.

Выводы: ТФМ путем однократного колоноскопического применения донорского стула неэффективна для достижения ремиссии при хроническом язвенном колите. Изменения в составе микробиоты кишечника после ТФМ были значительные и привели к частичному улучшению дисбактериоза.

Методы: Участники случайным образом распределены по группам, которые получали ТФМ (50 мл через клизму от здоровых анонимных доноров) или плацебо (50 мл водной клизмы) один раз в неделю в течение 6 недель. Информация о распределении в группах скрывалась от пациентов, врачей и исследователей для объективности. Первичным исходом обозначена ремиссия ЯК, определенная как оценка по шкале Майо ≤2 с эндоскопической оценкой по шкале Майо 0 на 7-й неделе. Пациенты предоставляли образцы кала в начале исследования и в течение каждой недели ТФМ для анализа микробиома.

Результаты: Девять пациентов, получавших ТФМ (24%), и 2 пациента, получавших плацебо (5%), находились в ремиссии в течение 7 недель. Не было никакой разницы в побочных явлениях между группами. Семь из 9 пациентов в стадии ремиссии после ТФМ получили фекальный материал от одного донора. У трех из 4 пациентов с продолжительностью болезни ЯК ≤1 года наступила ремиссия по сравнению с 6 из 34 пациентов, которые болели ЯК >1 года. Стул пациентов, получавших ТФМ, имел большее микробное разнообразие по сравнению с исходным уровнем, чем у пациентов, получавших плацебо.

Выводы: ТФМ вызывает ремиссию у пациентов с активным ЯК значительно чаще, чем плацебо. Различий в побочных явлениях между ТФМ и плацебо не выявлено. Донор кала и время, которое болен пациент ЯК, влияют на результаты лечения.

Методы: Пациенты с ЯК легкой и средней степени активности (n = 50) распределены в группы, которым была проведена ТФМ с фекалиями здоровых доноров или которым проведена ТФМ с их собственными фекалиями (контроль). Каждый трансплантат вводили через назодуоденальную трубку в начале исследования и через 3 недели. Исследование проводилось в Академическом медицинском центре Амстердама с июня 2011 по май 2014 года. Составной первичной конечной точкой была клиническая ремиссия (баллы индекса активности простого клинического колита ≤2) в сочетании со снижением эндоскопического балла Мейо на ≥1 балл на 12-й неделе. Вторичными конечными точками были безопасность и состав микробиоты с помощью филогенетического контроля в образцах фекалий.

Результаты:
У 7 из 17 пациентов, которым проведена трансплантация кала здоровых доноров (41,2%), и 5 из 20 контрольных (25,0%) наступила клиническая ремиссия язвенного колита. Серьезных нежелательных явлений, связанных с ТФМ не произошло. Через 12 недель микробиота в группе ТФМ стала аналогичной микробиоте здоровых доноров. Ремиссия оказалась связана с соотношением кластеров клостридий IV и XIVa.

Выводы: Микробиота у выздоровевших имела отличительные особенности от микробиоты не отвечающих на лечение, что требует дальнейшего изучения.

Методы: Фекальная трансплантация для пациентов (ТФМ) с болезнью Крона (БК) легкой и тяжелой степени проводилось с октября 2012 по декабрь 2016 года.

Результаты: Выполнено 184 процедуры фекальной трансплантации для 139 пациентов. В течение 1 месяца после ТФМ у 13,6% пациентов наблюдались легкие побочные действия: учащенный стул, лихорадка, боли в животе, метеоризм, гематохезия, рвота, вздутие живота и опоясывающий лишай. Побочных действий через 1 месяц после ТФМ не наблюдалось. Среди возможных факторов риска только методы очистки фекальной микробиоты оказались тесно связаны с возникновением побочных эффектов. Частота побочных эффектов у пациентов, проходящих ручные методы подготовки фекальной микробиоты, составила 21,7%, что было значительно выше, чем 8,7% у пациентов, проходящих автоматический метод. Ручная или автоматическая очистка фекальной микробиоты не влияла на эффективность ТФМ.

Выводы: Это когортное исследование, основанное на 184 фекальных трансплантаций, показало, что улучшенная подготовка фекальной микробиоты снижала частоту побочных эффектов, но не влияла на клиническую эффективность у пациентов с болезнью Крона.

Методы: Пациенты получали лечение болезни Крона с помощью фекальной трансплантации каждые 3 месяца. Первичной конечной точкой был клинический ответ (улучшение и ремиссия) и устойчивая клиническая ремиссия через 12 месяцев. Вторичными конечными точками считали уменьшение размера флегмоны или абсцесса по данным КТ и отсутствие побочных эффектов от фекальной трансплантации.

Результаты: Семнадцать из двадцати пяти пациентов достигли клинического ответа (68,0%). Клиническая ремиссия через 3 месяца наступила у тринадцати пациентов после первой ТФМ (52%). Доля пациентов, у которых через 6 месяцев, 12 месяцев и 18 месяцев достигнута устойчивая клиническая ремиссия составила 48.0% (12/25), 32.0% (8/25) и 22,7% (5/22). У двоих пациентов воспалительный инфильтрат исчез полностью (9,5%). У пятнадцати пациентов инфильтраты уменьшились (71,4%). Серьезных побочных явлений, связанных с фекальной трансплантацией не наблюдалось.

Выводы: Это исследование показало, что многократная фекальная трансплантация со свежим донорским материалом безопасна. ТФМ может считаться эффективным способом достижения и поддержания клинической ремиссии при болезни Крона, осложненной внутриабдоминальным воспалительным инфильтратом.

Методы: Девять пациентов в возрасте 12-19 лет с симптомами легкой и средней степени тяжести, определяемыми индексом активности болезни Крона у детей (PCDAI), включены в проспективное открытое исследование влияния ТФМ на (БК). Пациенты получали ТФМ через назогастральную трубку с последующей оценкой через 2, 6 и 12 недель. PCDAI, С-реактивный белок (СРБ) и фекальный кальпротектин оценивались при каждом посещении исследования.

Результаты: Зарегистрированные побочные явления лечения классифицированы как легкие, за исключением одного человека, который сообщил об умеренной боли в животе после ТФМ. Побочные явления фекальной трансплантации прошли самостоятельно без медицинской помощи. Метагеномная оценка микробиома кишечника показала приживление ТФМ у семи из девяти пациентов. Средний балл PCDAI улучшился у пациентов с исходным уровнем 19,7 ± 7,2, с улучшением через 2 недели до 6,4 ± 6,6 и через 6 недель до 8,6 ± 4,9. На основании PCDAI 7/9 пациентов оказались в ремиссии через 2 недели, у 5/9 пациентов, которые не получали дополнительную медикаментозную терапию, наступила ремиссия на 6-й и 12-й неделях. Никаких улучшений не наблюдалось у 2/9 пациентов, чей микробиом оказался похож на микробиом донора.

Выводы: Исследование доказывает, что восстановление кишечнй микробиоты при помощи фекальной трансплантации приводит к ремиссии болезни Крона. Это первое исследование, демонстрирующее, что ТФМ подходящий метод лечения при болезни Крона у детей. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для полной оценки безопасности и эффективности ТФМ у детских пациентов с болезнью Крона.

Благодаря проведённым испытаниям разработаны и протестированы различные протоколы ТФМ. Примеры включают использование одного ТФМ по сравнению с несколькими ТФМ в течение определенного периода времени; способ доставки (колоноскопия, назоеюнальная трубка, гастроскопическая инфузия или самостоятельное введение клизмы), введение с предварительным применением антибиотиков или без него или другая премедикация.


Испытания показали, что ТФМ относительно безопасна и более эффективна при лечении язвенного колита, чем плацебо. Получено подтверждение, что фекальная трансплантация - эффективный способ лечения ВЗК с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с биологической терапией, которая действует против иммуннитета.