Клостридии в кале. Четыре варианта защиты от клостридий
Клостридия диффициле - патогенная кишечная бактерия, вызывающая инфекцию легкой или средней степени тяжести. Без своевременного эффективного лечения инфекция разрушает кишечник и становится опасна для жизни. Здоровая микробиота кишечника играет решающее значение для устойчивости к клостридиям. В статье рассказывается о защитных функциях здоровой микробиоты против клостридий. Фекальная трансплантация (ТФМ) - метод подсадки здоровой микробиоты другого человека самый эффективный способ лечения данной инфекции.
Хотя антибиотики это первая линия лечения инфекционных болезней, приём антибиотиков становится главным фактором риска развития клостридий.
Для лечения от клостридий используются метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин. Однако даже после полного выздоровления в 25% случаев происходит повторное заражение. При рецидивирующей клостридиальной инфекции лечение трансплантацией фекальной микробиоты (ТФМ) излечивает 70-90% случаев.
Для лечения от клостридий используются метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин. Однако даже после полного выздоровления в 25% случаев происходит повторное заражение. При рецидивирующей клостридиальной инфекции лечение трансплантацией фекальной микробиоты (ТФМ) излечивает 70-90% случаев.
Клостридия диффициле вызывает болезнь путем выработки 2 типов токсинов, A и B. При попадании внутрь клетки толстой кишки, токсины повреждают синтез белка, что приводит к нарушению формирования цитоскелета, вызывая гибель клетки. Это приводит к потере клеточных соединений в толстой кишке, сильному воспалению, притоку в очаг инфекции нейтрофильных клеток и обширному повреждению тканей.
Клостридия диффициле регулярно попадает в организм человека с пищей и водой. Нормальная местная кишечная микробиота реагирует на заражение и создаёт условия, в которых у клостридий нет шансов на выживание в конкурентной борьбе за обитание в организме . Эта способность микробиоты называется колонизационная резистентность против C difficile. Однако лечение антибиотиками приводит к гибели не только инфекционных микроорганизмов, но и части здоровой флоры. В результате происходит ослабление колонизационной резистентности и клостридии получают преимущество в борьбе за выживание.
Клостридия диффициле регулярно попадает в организм человека с пищей и водой. Нормальная местная кишечная микробиота реагирует на заражение и создаёт условия, в которых у клостридий нет шансов на выживание в конкурентной борьбе за обитание в организме . Эта способность микробиоты называется колонизационная резистентность против C difficile. Однако лечение антибиотиками приводит к гибели не только инфекционных микроорганизмов, но и части здоровой флоры. В результате происходит ослабление колонизационной резистентности и клостридии получают преимущество в борьбе за выживание.
Крупнейшее рандомизированное контролируемое исследование пробиотиков не показало пользы в профилактике клостридий.
Требуется выявить альтернативные методы лечения клостридий. Повышенное внимание уделяется выявлению и пониманию внутренних механизмов колонизационной резистентности, используемых местной кишечной микробиотой. Было показано, что кишечные микробы влияют на клостридий либо косвенно через выработку вторичных желчных кислот и короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), либо напрямую, конкурируя за питательные вещества и выработку антимикробных соединений.
Клостридии в кале. Откуда?
ПОВРЕЖДЕНИЕ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ АНТИБИОТИКАМИ СНИЖАЕТ КОЛОНИЗАЦИОННУЮ УСТОЙЧИВОСТЬ К клостридии диффициле
Хотя инфекцию клостридии диффициле часто называют болезнью, связанной с госпитализацией и приемом антибиотиков, новые доказательства подтверждают, что есть и другие факторы повышающие риск заражения.
Метаболические взаимодействия между хозяином и микробиотой играют роль в здоровье кишечника, а диета может сильно повлиять на состав микробиоты. Конечные продукты переваривания местной микробиотой сложных углеводов, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, ограничивают развитие клостридий. Питание с избыточным содержанием жиров и быстрых углеводов, которые содержатся в выпечке и сладостях и с дефицитом медленных углеводов, содержащихся в пищевых растительных полисахаридах, усиливают тяжесть болезни.
Метаболические взаимодействия между хозяином и микробиотой играют роль в здоровье кишечника, а диета может сильно повлиять на состав микробиоты. Конечные продукты переваривания местной микробиотой сложных углеводов, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, ограничивают развитие клостридий. Питание с избыточным содержанием жиров и быстрых углеводов, которые содержатся в выпечке и сладостях и с дефицитом медленных углеводов, содержащихся в пищевых растительных полисахаридах, усиливают тяжесть болезни.
Микробиота желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - сложная экосистема, которая отвечает за поступление питательных веществ, вырабатывает антимикробные молекулы и управляет иммунитетом хозяина. Микробные сообщества в кишечнике действуют как естественный барьер против кишечных патогенов. Поэтому изменение нормального микробного состава ослабляют защиту и делают организм чувствительным к инфекции. Такие факторы, как лечение антибиотиками, плохое питание и нарушения работы желудочно-кишечного тракта, ослабляют местную микробиоту кишечника. Слабая микробиота теряет колонизационную резистентность. Без конкуренции клостридии быстро инфицируют кишечник, вырабатывают токсины и вызывают болезнь Псевдомембранозный колит .
Применение антибиотиков - основной фактор риска заражения клостридиями. Исследования показали, что 60% пациентов с клостридиями подвергались воздействию антибиотиков. Антибиотики истощают видовое богатство и разнообразие микробов в кишечнике, изменяя метаболическую среду и, в конечном счете, создавая нишу, в которой C difficile размножается. Для установления колонизационной устойчивости к клостридии диффициле, микробное разнообразие определяет решающее значение для предотвращения болезни. Способы повышения микробного разнообразия мы объяснили в данной статье.
У пациентов с клостридиями наблюдается повышенный уровень Lactobacillaceae и Enterobacteriaceae и пониженный уровень видов Bacteroidetes, Prevotella и Bifidobacteria в кале. Терапия, направленная на восстановление защитных популяций микробиоты, многообещающий терапевтический вариант для профилактики или лечения клостридий.
Применение антибиотиков - основной фактор риска заражения клостридиями. Исследования показали, что 60% пациентов с клостридиями подвергались воздействию антибиотиков. Антибиотики истощают видовое богатство и разнообразие микробов в кишечнике, изменяя метаболическую среду и, в конечном счете, создавая нишу, в которой C difficile размножается. Для установления колонизационной устойчивости к клостридии диффициле, микробное разнообразие определяет решающее значение для предотвращения болезни. Способы повышения микробного разнообразия мы объяснили в данной статье.
У пациентов с клостридиями наблюдается повышенный уровень Lactobacillaceae и Enterobacteriaceae и пониженный уровень видов Bacteroidetes, Prevotella и Bifidobacteria в кале. Терапия, направленная на восстановление защитных популяций микробиоты, многообещающий терапевтический вариант для профилактики или лечения клостридий.
Пациенты с сопутствующими болезнями, связанными с измененной кишечной микробиотой, такими как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), подвергаются повышенному риску развития клостридиальной инфекции. Пациенты с язвенным колитом и болезнью Крона больше склонны заражению клостридиями, обострению клинических симптомов и увеличению смертности. По сравнению со здоровыми людьми, у людей с ВЗК меньше микробное разнообразие и больше нестабильность бактериальных популяций в образцах кишечника и кала. У пациентов с ВЗК наблюдается увеличение содержания первичных желчных кислот, что провоцирует прорастание, рост и размножение C difficile.
ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ
Желчные кислоты влияют на здоровье человека, состав микробиома и восприимчивость к болезням.
Доказано, что желчные кислоты влияют на размножение клостридий. Повышение содержания вторичных желчных кислот в кишечнике применяется для профилактики и лечения инфекции. Бактерии, которые повышают вторичные желчные кислоты, исследованы на предмет способности останавливать рост клостридий. Clostridium scindens создаёт устойчивость к инфекции через выработку вторичных желчных кислот. Вторичная желчная кислота урсодиол, тормозит прорастание спор, рост и синтез токсинов C difficile.
Урсодезоксихолевая кислота считается многообещающей альтернативой лечению клостридий антибиотиками. На зараженных клостридиями мышах проведен эксперимент, оценивший эффективность УХДК против токсинов клостридий А и В. После заражения все мыши получали УХДК. Результаты эксперимента показали, что приём УДХК не уменьшил количество клостридий в слепой кишке, но воспаление и отёк тканей, которым клостридии наносят ущерб хозяину во время инфекции оказался значительно ниже.
Обнаружение УДХК, вызывающего уменьшение воспаления, но не влияющего на бактериальную нагрузку в кишечнике, также объяснено результатами дополнительного исследования, которое показало, что желчные кислоты блокируют выработку токсинов А и В. Симптомы инфекции клостридий диффициле обусловлены их токсинами, поэтому уменьшение количества токсинов приёмом УДХК выглядит привлекательным терапевтическим вариантом. В исследовании так же было обнаружено, что сосудорасширяющий препарат Этаверин блокирует токсин В клостридий, и подходит в качестве антитоксина. Это объясняет, почему у некоторых носителей токсинов C difficile, принимавших данные препараты, отсутствуют симптомы болезни.
Урсодезоксихолевая кислота считается многообещающей альтернативой лечению клостридий антибиотиками. На зараженных клостридиями мышах проведен эксперимент, оценивший эффективность УХДК против токсинов клостридий А и В. После заражения все мыши получали УХДК. Результаты эксперимента показали, что приём УДХК не уменьшил количество клостридий в слепой кишке, но воспаление и отёк тканей, которым клостридии наносят ущерб хозяину во время инфекции оказался значительно ниже.
Обнаружение УДХК, вызывающего уменьшение воспаления, но не влияющего на бактериальную нагрузку в кишечнике, также объяснено результатами дополнительного исследования, которое показало, что желчные кислоты блокируют выработку токсинов А и В. Симптомы инфекции клостридий диффициле обусловлены их токсинами, поэтому уменьшение количества токсинов приёмом УДХК выглядит привлекательным терапевтическим вариантом. В исследовании так же было обнаружено, что сосудорасширяющий препарат Этаверин блокирует токсин В клостридий, и подходит в качестве антитоксина. Это объясняет, почему у некоторых носителей токсинов C difficile, принимавших данные препараты, отсутствуют симптомы болезни.
Нарушение метаболизма желчных кислот создаёт условия для развития клостридий.
У пациентов с клостридиальной инфекцией повышена концентрация первичных желчных кислот и снижены уровни вторичных желчных кислот в стуле. Уровни вторичных желчных кислот удалось исправить после восстановления микробиоты кишечника путем введения донорского (здорового) стула людям с помощью фекальной трансплантации .
У пациентов с клостридиальной инфекцией повышена концентрация первичных желчных кислот и снижены уровни вторичных желчных кислот в стуле. Уровни вторичных желчных кислот удалось исправить после восстановления микробиоты кишечника путем введения донорского (здорового) стула людям с помощью фекальной трансплантации .
Желчные кислоты важны для функционирования микробиоты, они повреждают мембраны инфекционных бактерий и запускают врожденные иммунные реакции хозяина.
В 2014 году было обнаружено, что, изменяя микробиоту, антибиотики в конечном итоге изменяют обмен веществ в кишечнике, состав и концентрацию желчных кислот. Жизненный цикл C difficile (прорастание спор, рост, выработка токсинов и спорообразование) чувствителен к желчным кислотам. Вторичные желчные кислоты микробного происхождения подавляют рост C difficile до начала приёма антибиотиков. Напротив, уровни первичной желчной кислоты повышаются после лечения антибиотиками, что помогает прорастанию и росту C difficile.
В 2014 году было обнаружено, что, изменяя микробиоту, антибиотики в конечном итоге изменяют обмен веществ в кишечнике, состав и концентрацию желчных кислот. Жизненный цикл C difficile (прорастание спор, рост, выработка токсинов и спорообразование) чувствителен к желчным кислотам. Вторичные желчные кислоты микробного происхождения подавляют рост C difficile до начала приёма антибиотиков. Напротив, уровни первичной желчной кислоты повышаются после лечения антибиотиками, что помогает прорастанию и росту C difficile.
КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ (КЦЖК)
Короткоцепочечные жирные кислоты: ацетат, пропионат и бутират - продукты обмена веществ микробиоты, образующиеся в результате переваривания пищевых волокон.
Связь между КЦЖК и заражением клостридиями впервые обнаружена в исследовании 1994 года.
Было показано, что свиньи, которых кормили рационом с высоким содержанием клетчатки, оказались менее восприимчивы к клостридиям. Предполагалось, что повышенное потребление пищевых волокон поддерживает рост резидентных кишечных микробов, что, приводит к увеличению выработки ацетата, пропионата и бутирата в кишечнике. Этот вывод подтвержден в исследовании, где заражение клостриддиями было связано с уменьшением количества бактерий, продуцирующих КЦЖК, и снижением концентрации КЦЖК в кишечнике.
Было показано, что свиньи, которых кормили рационом с высоким содержанием клетчатки, оказались менее восприимчивы к клостридиям. Предполагалось, что повышенное потребление пищевых волокон поддерживает рост резидентных кишечных микробов, что, приводит к увеличению выработки ацетата, пропионата и бутирата в кишечнике. Этот вывод подтвержден в исследовании, где заражение клостриддиями было связано с уменьшением количества бактерий, продуцирующих КЦЖК, и снижением концентрации КЦЖК в кишечнике.
Короткоцепочечные жирные кислоты источник энергии для эпителиальных клеток кишечника. Для поддержания здоровья толстой кишки важно, чтобы КЦЖК присутствовали в необходимом количестве. Короткоцепочечные жирные кислоты также принимают роль в регуляции иммунитета, выступая в качестве связующего звена между кишечной микробиотой и иммунитетом.
Недавние исследования КЦЖК-опосредованной защиты против клостридий показали, что ацетат, пропионат и бутират негативно влияют на рост C difficile и выработку токсинов.
Бутират - источник энергии для клеток толстого кишечника, определяет решающее значение для поддержания гомеостаза кишечника и противодействует воспалительным реакциям у пациентов с язвенным колитом.
В эпителиальных клетках кишечника бутират снижает повреждение и гибель клеток токсинами клостридий. Экспериментальные мыши, которым вводили бутират перед заражением C difficile, оказались на 100% защищены против клостридий.
Недавние исследования КЦЖК-опосредованной защиты против клостридий показали, что ацетат, пропионат и бутират негативно влияют на рост C difficile и выработку токсинов.
Бутират - источник энергии для клеток толстого кишечника, определяет решающее значение для поддержания гомеостаза кишечника и противодействует воспалительным реакциям у пациентов с язвенным колитом.
В эпителиальных клетках кишечника бутират снижает повреждение и гибель клеток токсинами клостридий. Экспериментальные мыши, которым вводили бутират перед заражением C difficile, оказались на 100% защищены против клостридий.
Мыши, получавшие бутират после воздействия C difficile, имели меньшее повреждение эпителия кишечника и бактериальное заражение по сравнению с необработанными мышами.
В дополнение к защите кишечного эпителиального барьера во время клостридиальной инфекции, КЦЖК, продуцируемые микробиотой, регулируют врожденные иммунные реакции. Ацетат вызывает согласованный иммунный сигнальный ответ, запуская последующие пути антимикробного и заживляющего действия.
В дополнение к защите кишечного эпителиального барьера во время клостридиальной инфекции, КЦЖК, продуцируемые микробиотой, регулируют врожденные иммунные реакции. Ацетат вызывает согласованный иммунный сигнальный ответ, запуская последующие пути антимикробного и заживляющего действия.
КОНКУРЕНЦИЯ ЗА ПИТАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
размножение клостридий диффициле зависит от наличия в кишечнике доступных питательных веществ. Если питания недостаточно, бактерия превращается в спору и "впадает в спячку" в ожидании подходящих условий.
В кишечнике C difficile вынуждена конкурировать с местной микробиотой, чтобы получить необходимые питательные вещества. Снижение разнообразия и количества нормальной микробиоты кишечника даёт преимущество для роста C difficile, потому что устраняются конкурирующие бактерии, потребляющие питательные вещества. Нарушение баланса здоровой микробиоты приводит к увеличению свободного количества аминокислот и углеводов, что облегчает рост и размножение клостридий.
Clostridioides difficile расщепляет компоненты кишечной слизи, такие как сиаловая кислота, в качестве источника углерода. Уровни сиаловой кислоты в кишечнике в норме потребляются на 90% здоровой микробиотой. Вызванное антибиотиками разрушение здоровых кишечных микробов, приводит к накоплению свободной сиаловой кислоты из-за отсутствия её потребления нормофлорой. В результате клостридия получает доступ к обильному источнику углерода. Эксперимент над клостридиями с искусственно заблокированной способностью усвоения сиаловой кислоты показал, что бактерия не выживает в зараженных мышах, иллюстрируя ценность этого метаболита для лечения клостридий.
Clostridioides difficile расщепляет компоненты кишечной слизи, такие как сиаловая кислота, в качестве источника углерода. Уровни сиаловой кислоты в кишечнике в норме потребляются на 90% здоровой микробиотой. Вызванное антибиотиками разрушение здоровых кишечных микробов, приводит к накоплению свободной сиаловой кислоты из-за отсутствия её потребления нормофлорой. В результате клостридия получает доступ к обильному источнику углерода. Эксперимент над клостридиями с искусственно заблокированной способностью усвоения сиаловой кислоты показал, что бактерия не выживает в зараженных мышах, иллюстрируя ценность этого метаболита для лечения клостридий.
ПРЯМОЙ АНТАГОНИЗМ
Некоторые виды нормофлоры приобрели специализированные механизмы для устранения бактерий-конкурентов в кишечнике.
Бактериальный антагонизм используется для поиска новых лекарств против C difficile.
Bacillus thuringiensis, продуцирует вещество турицин CD с узким спектром против штаммов C difficile. Турицин CD образует отверстия в клеточной стенке клостридий, что приводит к повышенной проницаемости мембраны и гибели бактерии.
Bacillus thuringiensis, продуцирует вещество турицин CD с узким спектром против штаммов C difficile. Турицин CD образует отверстия в клеточной стенке клостридий, что приводит к повышенной проницаемости мембраны и гибели бактерии.
В кишечнике человека Lactobacillus reuteri превращает глицерин в реутерин, антимикробное соединение против других кишечных бактерий. Lactobacillus reuteri подавляет рост C difficile. Это подавление определяется выработкой реутерина, поскольку в эксперименте бактерия L reuteri с выключенным синтезом рейтерина оказалась не способна нарушать рост C difficile.
Для проверки L reuteri в качестве пробиотика от клостридий, мышам давали антибиотик Клиндамицин, чтобы вызвать клостридиальное заражение и одновременно вводили глицерин и L reuteri. У зараженных мышей было снижено число C difficile в кишечнике, а также клиндамицин вызывал минимальное влияние на состав сообщества микробиоты, что указывает на то, что L reuteri сильный кандидат для пробиотической терапии.
Для проверки L reuteri в качестве пробиотика от клостридий, мышам давали антибиотик Клиндамицин, чтобы вызвать клостридиальное заражение и одновременно вводили глицерин и L reuteri. У зараженных мышей было снижено число C difficile в кишечнике, а также клиндамицин вызывал минимальное влияние на состав сообщества микробиоты, что указывает на то, что L reuteri сильный кандидат для пробиотической терапии.
Где можно пройти лечение от клостридий?
Лечение способом фекальной трансплантации включает в себя все перечисленные механизмы и является максимально эффективным средством от клостридии диффициле. Доноры микробиома проходят глубокую проверку на возможные инфекции. Подробнее о том как мы проверяем доноров можно прочитать по ссылке. Посев здоровой донорской микробиоты в зависимости от ситуации выполняется с помощью ФГДС, колоноскопии и глубоких удерживаемых клизм. Чтобы получить лечение методом фекальной трансплантации, запишитесь на консультацию.
Заявка на бесплатную консультацию
Заполните пожалуйста эту небольшую форму, чтобы я смог с вами связаться.